Adiuwant 1018 ISS i receptor TLR9

Adiuwant 1018 to oligodeoksynukleotyd CpG ( CpG ODN w skrócie – CpG oligodeoxynucleotide) zawiera immunostymulującą sekwencję rozpoznawaną przez receptor TLR9 [odkryty w 2000 roku], co powoduje aktywację wrodzonej odpowiedzi immunologicznej, która następnie wzmacnia odpowiedź adaptacyjno-immunologiczną.

Adiuwant 1018 ISS i receptor TLR9

Nasze komórki odpornościowe posiadają receptory TLR (Toll-podobne). W szczególności receptor TLR-9 rozpoznaje specyficzne struktury DNA, które można uznać za „wzory cząsteczkowe związane z patogenami” (PAMP). CpG jest uważany za wzór cząsteczkowy związany z patogenami  [PAMP]. Gdy receptor zwiąże się z DNA, wyzwala sygnały, które prowadzą do prozapalnej odpowiedzi cytokinowej (uwalnia grupę chemikaliów powodujących stan zapalny).

 

„Ogólna toksyczność samego adiuwantu 1018 ISS

Bezpieczeństwo wstrzykiwanego domięśniowo samego adiuwantu 1018 ISS oceniano w badaniu tolerancji na myszach i pawianach z dawką wzrastającą. Następnie przeprowadzono badanie toksyczności na myszach, którym podawano 3 dawki adiuwantu 1018 ISS co drugi tydzień.

Ponadto przedłożono sprawozdania z dwóch 8-tygodniowych badań toksyczności po wielokrotnym podaniu samego adiuwantu 1018 ISS szczurom i makakom krabożernym. Jednak w tych badaniach, które pierwotnie prowadzono w celu potwierdzenia bezpieczeństwa innego zastosowania i wskazania, 1018 ISS podawano podskórnie raz w tygodniu, a zakres dawek i ekspozycja ogólnoustrojowa były znacznie wyższe w porównaniu z planowanym harmonogramem dawek klinicznych (w zakresie od 11x do 270x klinicznej dawki 1018 ISS).

Zgodnie z wytycznymi EMA dotyczącymi adiuwantów, projekty badań nie były reprezentatywne dla reżimu klinicznego dawkowania szczepionki HEPLISAV. To komplikowało ocenę potencjalnych problemów związanych z bezpieczeństwem podawania szczepionki HEPLISAV, w szczególności ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych skutków po 1018 ISS w dawkach klinicznych. Jednak biorąc pod uwagę wszystkie dane dotyczące bezpieczeństwa (jak omówiono poniżej), 8-tygodniowe badania toksyczności po podaniu wielokrotnym uznano za akceptowalne pomimo tego niedoboru.

Jak stwierdzono powyżej, wyniki zaobserwowane w badaniach z samym adiuwantem 1018 ISS były podobne do efektów obserwowanych dla HBsAg + 1018 ISS i były związane z dawką adiuwantu 1018 ISS. Odkrycia są również w pełni zgodne z opublikowanymi danymi nieklinicznymi opisującymi efekty klasowe immunostymulujących oligodeoksynukleotydów tiofosforanowych [phosphorothioate oligodeoxynucleotides].

Nie można było łatwo zdefiniować poziom niewywołujący, dających się zaobserwować szkodliwych skutków [NOAEL] dla żadnego z badań toksyczności, w których wielokrotnie podawano sam adiuwant ISS 1018, ponieważ objawy immunostymulacji tj. reakcji w miejscu wstrzyknięcia były obecne przy najniższych testowanych dawkach, u myszy 0,04 mg/kg (przybliżona dawka kliniczna) i 0,5 mg/kg u szczurów i małp (przy 8x dawce klinicznej przy użyciu ostrożnej dawki mg/kg dla człowieka o wadze 50 kg).

U szczurów dodatkowe odkrycia na poziomie 0,5 mg/kg wykazywały obwodową redukcję erytrocytów i płytek krwi, hiperplazję szpiku kostnego i oznaki toksycznego działania na nerki. Przy wyższych dawkach adiuwantu miejscowe i ogólnoustrojowe efekty stymulacji adiuwantem 1018 ISS były bardziej wyraźne i obejmowały zmiany hematopoetyczne i zmiany zapalne w śledzionie, węzłach chłonnych i wątrobie (z hiperplazją komórek Kupffera  a u gryzoni również martwicę komórek), przejściowe zwiększenie czasu częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT), oznaki aktywacji dopełniacza (tylko u małp) i mineralizacja nasierdzia/przewlekłe zapalenie w sercu (tylko w badaniach na myszach), jak dokładniej opisano poniżej.

Prawie wszystkie zmiany w grupach z wysoką dawką całkowicie lub częściowo ustąpiły po 3 do 4 tygodniach od zaprzestania podawania. Jednak zmiany w nerkach obserwowane w badaniu na szczurach nadal były widoczne u zwierząt, które doszły do siebie, chociaż poziom mocznika we krwi był zmniejszony.” – str. 13,14 General toxicity of 1018 ISS adjuvant alone, Withdrawal Assessment report HEPLISAV http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Application_withdrawal_assessment_report/human/002603/WC500167560.pdf

 

Zobacz na: Skład szczepionek
Czy na pewno szczepionki to najlepiej przebadane produkty firm farmaceutycznych? Sprawdźmy.
Szczepionka przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (WZW B) – dr Suzanne Humpries

Pin It on Pinterest

Share This

Share this post with your friends!

%d bloggers like this: