Szkło w szczepionce ActHIB

Syzyfowa praca i szczepionki skoniugowane – Pneumokoki, Hib

Konkurencja międzygatunkowa – Dwoinka zapalenia płuc, Haemophilus influenzae i Gronkowiec złocisty

W 2013 roku firma farmaceutyczna Sanofi Pasteur nie wycofała z obiegu dwóch partii szczepionki ActHIB, po tym jak znaleziono kawałki szkła w fiolkach tej szczepionki. Jest to koniugowana szczepionka zawierająca Haemophilus typu B i białko meningokokowe, którą podaje się niemowlętom w wieku dwóch, czterech, sześciu i między 15 a 18 miesiącem życia. Opinia publiczna nie została o tym fakcie  poinformowana aż do końca 2016 roku, kiedy mała gazeta w Pensylwanii, The Morning Call, zaczęła zbierać informacje o tym incydencie na podstawie dokumentów rządowych, nabytych dzięki ustawie o wolności informacji (FOIA) i opublikowała serię artykułów opisujących co miało miejsce.¹

Szkło w szczepionce ActHIB

 

W dniu 2 kwietnia 2013 roku firma Sanofi po raz pierwszy odkryła problem związany ze szkłem wśród dwóch partii szczepionki ActHIB podczas badania próbek zachowanych w siedzibie głównej w Pensylwanii. Badania wykazały, że szklane cząstki występowały w 1 na każde 250 fiolek.  Zewnętrzne laboratorium potwierdziło delaminację, termin określający sytuację, w której fragmenty z warstwy szkła zwane lamelami odspajają się od szklanej fiolki.¹

Te zanieczyszczone szkłem  dwie partie szczepionki ActHIB zostały już rozprowadzone, ale mają okres przydatności do 5 i 6 września 2014 roku co oznacza, że ​​zawartości fiolek nadal będą podawana dzieciom przez kolejne 18 miesięcy, chyba że firma Sanofi lub FDA wycofa je z rynku. Szczepionka ActHIB jest zalecana przez CDC wszystkim niemowlętom i dzieciom w celu zapobiegania potencjalnie śmiertelnemu zakażeniu bakteryjnemu  Haemophilus influenzae typu b, które może spowodować zapalenie opon mózgowych, zapalenie płuc i inne poważne choroby.¹

Producent medykamentów natychmiast powiadomił firmę, która dostarczyła szklane fiolki o delaminacji. Firma Sanofi zrzuciła winę na kontrahenta, a następnie zmieniła dostawcę fiolek. Jednakże nastąpiło to dopiero w dniu 12 czerwca 2013 roku, kiedy firma przedstawiła Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) “Biological Product Deviation Report [Raport o Odchyleniach Produktu Biologicznego]”. W raporcie stwierdzono, że w dwóch fiolkach związanych z dwoma rozprowadzonymi partiami “zaobserwowano czyste i bezbarwne cząstki stałe”.¹

Prawie rok później w maju 2014 roku oddział FDA ds. Produktów Medycznych i Programów Tytoniowych zakończył własną inspekcję w amerykańskim zakładzie produkcyjnym Sanofi. W 44-stronicowym raporcie agencji ujawniono listę domniemanych błędów, w tym fakt, że firma Sanofi nie zbadała innych produktów pakowanych do szklanych fiolek dostarczonych przez tego samego dostawcę.

W odpowiedzi firma Sanofi poinformowała FDA o swoim pierwotnym dochodzeniu ujawniając “gdzie zaobserwowano problem, a gdzie nie”. Firma dodała również, że “wada rozwarstwionego szkła została zaobserwowana tylko w rozcieńczalniku ActHIB” i stwierdziła, że czystość szczepionki nie została naruszona.¹

Chociaż podczas inspekcji FDA zauważono 15 mankamentów w zajmowaniu się tym problemem, to do listopada 2014 roku Agencja przestała badać sprawę zakładając, że firma Sanofi “działa odpowiedzialnie” i rozwiąże problem.¹

Rzeczniczka FDA, Tara Goodin w wypowiedzi dla The Morning Call powiedziała, że

“firma przeprowadziła ocenę medyczną w ramach dochodzenia i stwierdziła, że ​​zdelaminowane cząstki szkła … nie wpłyną na bezpieczeństwo ani skuteczność szczepionek“, dodając że “agencja nie znalazła dowodów sugerujących, aby wnioski z oceny medycznej firmy były niewłaściwe”.

 

Rozwarstwianie szkła jest dobrze zbadane

 

Problem z rozwarstwieniem szkła jest znany od 1953 roku. Od tego czasu w wielu badaniach badano przyczyny i konsekwencje związane z bezpieczeństwem w przypadku wstrzykiwania szklanych płatków ludziom wraz z zanieczyszczonymi produktami. Dowody wskazują, że płyny farmaceutyczne mogą reagować ze szkłem, w zależności od składu chemicznego szkła i cieczy, a zwłaszcza w pewnych temperaturach. Fiolki rurowe, aby je wytworzyć wymagają dwóch cykli cieplnych w wysokich temperaturach.³

W badaniu z 2014 roku porównano trwałość wewnętrznej powierzchni w agresywnych warunkach (tj. kwas glutarowy, pH 11) pięciu typów szklanych fiolek z dwoma typami wstępnie napełnionych strzykawek, które nie zawierają silikonu. W przypadku większości testów i badanych warunków, ampułko-strzykawki wykazywały lepsze wyniki niż fiolki. Wady szkła, które wystąpiły podczas formowania fiolek miały negatywny wpływ na jego trwałość. Nie znaleziono podobnego trendu w procesie wytwarzania wstępnie napełnionych strzykawek. Cytrynian i fosforan zostały określone jako najbardziej agresywne bufory w badanych zakresach pH.

Autorzy badania wskazali, że “metodologia badań przesiewowych zastosowana w tej pracy może być wykorzystana przez producentów leków w celu oceny i doprecyzowania składu produktów podczas wyboru odpowiednich pojemników do konkretnych zastosowań. Producenci opakowań również mogą użyć tych testów do sprawdzenia kluczowych parametrów procesu, w celu zwiększenia trwałości produktu”.⁴

FDA wydało ostrzeżenie o zagrożeniu związanym z delaminacją w 2011 roku

 

W dniu 25 marca 2011 roku FDA wydało materiał w sprawie potencjalnego ryzyka dla małych szklanych fiolek.  W określonych warunkach, małe elastyczne fragmenty szkła mogą oddzielić się od wewnętrznej powierzchni opakowania, zawierającego preparaty do wstrzykiwania. Te szklane lamele są trudne do wykrycia podczas kontroli wizualnej.

Mimo, że bezpośrednio szklanych lameli z produktów do iniekcji nie obwiniono o jakiekolwiek efekty uboczne, to agencja federalna ostrzega, że ​​istnieje ryzyko spowodowania przez szkliste fragmenty zatoru, zakrzepu lub innego incydentu naczyniowego, gdy są podawane podskórnie. Skrzepy krwi, które przemieszczą się do serca, płuc lub mózgu mogą powodować udar mózgu lub zawał serca i stać się przyczyną zgonu. U pacjentów, którym wstrzyknięto szklane fragmenty może również rozwinąć się ziarniniak ciała obcego (tkanka podobna do  guza lub zgrubienie) w miejscu wstrzyknięcia.

Według FDA pewne warunki wytwarzania produktów związane są z większym ryzykiem powstawania szklanych lameli. Warunki takie to na przykład wysokie temperatury podczas procesu powstawania rurki, wyższe pH (alkaliczne), pewne bufory (np. cytrynian i winian), czas narażenia na działanie leku wewnętrznej powierzchni fiolki, przechowywanie w temperaturze pokojowej oraz końcowa sterylizacja.

Agencja wzywa producentów do stosowania pewnych środków ostrożności, aby zapobiec powstawaniu szklanych lameli, w tym prawidłowej selekcji kompozycji szkła, wybierania wykwalifikowanych dostawców fiolek oraz dobrej jakości kontroli jakości przychodzących fiolek. W oświadczeniu z 2011 roku FDA zaleca firmom farmaceutycznym ponowne przeprowadzanie rozmów z dostawcami odnośnie jakości szkła.⁵

Informować czy nie informować opinię publiczną?

 

Firma Sanofi została skrytykowana z powodu braku przejrzystości w informowaniu opinii publicznej po odkryciu szkła w ich partiach szczepionek ActHIB, szczególnie biorąc pod uwagę ostrzeżenie FDA z 2011 roku oraz częstość występowania incydentów związanych z rozwarstwieniem szkła. W latach pomiędzy 2006 a 2011 wycofało około 100 milionów fiolek różnego rodzaju farmaceutyków z powodu szklanych płatków.⁶

Pomimo tego, że w 2013 roku firma Sanofi zarejestrowała skargi kilku klientów dotyczące delaminacji partii szczepionek, to firma nigdy nie powiadomiła opinii publicznej, placówek medycznych, ani klinik do których szczepionka została wysłana w celu wstrzykiwania jej niemowlętom i dzieciom.

Rzecznik prasowy firmy Sanofi, Sean Clements w wywiadzie dla The Morning Call powiedział, że firma nie myślała, że zagraża bezpieczeństwu pacjenta, nie wydając polecenia do wycofania tych partii szczepionek. Powiedział również, że „przez cały proces ściśle współpracowaliśmy z FDA i opieraliśmy się na informacjach, które zebraliśmy w naszym dochodzeniu i nie było konieczności wycofywania produktu”.

 

W szczepionce ActHIB zidentyfikowano fragment ze stali nierdzewnej i dalej jest nie wycofana

 

W dniu 23 stycznia 2015 roku firma Sanofi powiadomiła FDA o znalezieniu fragmentów szkła w nowej partii szczepionki ActHIB, mimo, że ta partia została już rozprowadzona, a jej termin przydatności minął w marcu 2014 roku. Dalsze analizy wykazały, że nie wszystkie cząstki zanieczyszczające szczepionkę zostały spowodowane przez rozwarstwienie; znaleziono nawet jeden fragment ze stali nierdzewnej.

Ponownie 30 marca 2015 roku firma Sanofi znalazła szklane lamele w jeszcze jednej partii szczepionek ActHIB, której data przydatności kończyła się 5 sierpnia 2014 roku. Firma ponownie utrzymywała, że ​​współpracuje z FDA w tej sprawie oraz że nie wystąpiły niepożądane odczyny poszczepienne.⁷ Historycznie zanieczyszczenie produktu farmaceutycznego szkłem, skłaniało producenta do ostrożności i dobrowolnego wycofania produktu.

Inne firmy wycofywały produkt z powodu zanieczyszczenia szkłem

 

W maju 2010 roku firma Baxter dobrowolnie wycofała około 3.500 fiolek z rekombinowanego roztworu Hylenex, stosowanego w przypadku odwodnienia lub ułatwienia wchłaniania innych wstrzykiwanych medykamentów.⁸ Kilka miesięcy później we wrześniu przedsiębiorstwo Amgen wycofało kilka partii produktu Epogen i Procrit – stosowanych w leczeniu anemii związanej z terapią HIV i chemioterapią – z powodu szklanych lameli.⁹

Być może najbardziej znane wycofanie produktu związane z fragmentami szkła nastąpiło w grudniu 2013 roku, kiedy koncern Merck dobrowolnie wycofał z obiegu jedną partię szczepionki Gardasil. Partia szczepionki zawierała blisko 750.000 pojedynczych dawek  o pojemności 0,5 ml i została rozprowadzona do 40 stanów pomiędzy 20 sierpnia 2013 a 9 października 2013 roku. Firma Merck podejrzewała, że ​​problem dotyczy jedynie 10 fiolek. ^10,11

W przypadku wycofania, firmy powiadamiają gabinety i kliniki, które otrzymały daną partię, aby zwróciły niewykorzystane dawki, a jednocześnie pacjenci nie muszą podejmować jakichkolwiek działań. Centrum Zapobiegania i Kontroli Chorób [CDC] informuje, że skuteczność medykamentu jest nie zmieniona, a pacjenci powinni zgłaszać możliwe efekt uboczne.¹²

Przypisy:
1.Kennedy S. No recall for glass found in vaccines made in Monroe County. The Morning Call Dec. 10, 2016.
http://www.mcall.com/news/local/watchdog/mc-sanofi-pasteur-defective-vaccine-vials-20161210-story.html
2. Vaccine Delamination Timeline. The Morning Call Dec. 10, 2016.
http://www.mcall.com/business/healthcare/mc-sanofi-pasteur-timeline-20161210-story.html
3. Iacocca RG. The Causes and Implications of Glass Delamination. Pharmaceutical Technology Nov. 1, 2011.
http://www.pharmtech.com/causes-and-implications-glass-delamination
4. Cáce Zhao J, Lavalley V, Mangiagalli P, et al. Glass Delamination: a Comparison of the Inner Surface Performance of Vials and Pre-filled Syringes. AAPS PharmSciTech 2014;15:1398-1409.
https://link.springer.com/article/10.1208/s12249-014-0167-y
5. Advisory to Drug Manufacturers: Formation of Glass Lamellae in Certain Injectable Drugs. Food and Drug Administration Drug Safety and Availability (last updated Nov. 1, 2016).
https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm248490.htm
6. Hladik B. Reducing the Risk of Delamination. Contract Pharma Feature Apr. 3, 2014.
http://www.contractpharma.com/issues/2014-04-01/view_features/reducing-the-risk-of-delamination/
7. Zobacz przypis 1.
8, Halozyme Announces Voluntary Recall of Hylenex. Halozyme Therapeutics May 17, 2010.
http://www.halozyme.com/investors/news-releases/news-release-details/2010/Halozyme-Announces-Voluntary-Recall-of-HYLENEXR/default.aspx
9. Amgen Initiates Voluntary Nationwide Recall of Certain Lots of Epogen and Procrit (Epoetin alfa). Amgen Sept. 24, 2010.
http://web.archive.org/web/20170212131716/http://www.fda.gov/Safety/Recalls/ucm227202.htm
10. Merck Voluntarily Recalls One Lot of Gardasil in the United States. Merck & Co. Dec. 20, 2013.
http://web.archive.org/web/20161208161041/http://www.mercknewsroom.com/news/company-statements/merck-voluntarily-recalls-one-lot-gardasil-united-states
11. O’Brien K. Merck recalls HPV vaccine Gardasil because shots may contain broken glass. NJ.com Dec. 27, 2013.
http://www.foxnews.com/health/2013/12/20/merck-issues-voluntary-recall-743360-vials-gardasil-vaccine.html
12. Centers for Disease Control and Prevention. Voluntary Recall of One Lot of Gardasil HPV Vaccine. CDC.gov Dec. 20, 2013.
https://www.cdc.gov/media/releases/2013/s1220-gardasil-vaccine.html

Źródło: ActHIB Vaccine Found to Contain Pieces of Glass Between 2013 and 2015

 

Zobacz na: Jak sprawdzane są szczepionki pod kątem bezpieczeństwa?
Badania bezpieczeństwa leków – od zaniedbania do oszustwa – John Braithwaite
Formaldehyd w szczepionkach
Aluminium w szczepionkach
Herbicydy w szczepionkach
Rtęć w szczepionkach
Fenoksyetanol w szczepionkach
Retrowirusy w szczepionkach
Jak szczepionki powodują mikrouszkodzenia układu krwionośnego
Wywiad z dr Suzanne Humphries – Czy szczepionki są bezpieczne?

Szczepionki są legalnie zaklasyfikowane do produktów, które są ‚w sposób nieunikniony niebezpieczne’ – „UNAVOIDABLY UNSAFE”, ten termin pozwala producentom uniknąć odpowiedzialności za szkody poszczepienne, sekcja B – https://www.law.cornell.edu/supct/html/09-152.ZD.html

 

Szczepionka Act-HIB była testowana poprzez podanie jednej grupie Act- HIB z DTP (Di-Per-Te) i grupie kontrolnej, której podawano Hep B (HBV, wirusowe zapalenie wątroby typu B) z DTP.

Z ulotki (strona 7):

W randomizowanym badaniu klinicznym  z podwójnie ślepą próbą w Stanach Zjednoczonych, ActHIB® został podany równocześnie z DTP ponad 5.000 noworodkom, podobnie jak szczepionka przeciw WZW typu B z DTP.

W tym obszernym badaniu zaobserwowano, że liczba zgonów z powodu zespołu nagłej śmierci łóżeczkowej [SIDS]  i innych powodów nie różniła się u tych dwóch grup.

W przeciągu pierwszych 48 godzin po zaszczepieniu, wystąpiły dwa pewne i trzy prawdopodobne napady drgawkowe po ActHIB® i DTP i zero po szczepionce przeciw WZW typu B z DTP. Ta częstotliwość występowania drgawek po podaniu ActHIB® i DTP nie była większa niż wcześniej zaobserwowana przy podawaniu samej szczepionki DTP (odsyłam do ulotki AvP DTP). Innymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi po innych szczepionkach przeciw Haemophilus influenzae typu B były między innymi drgawki, pokrzywka, niewydolność nerek i zespół Guillaina-Barrégo (GBS). Nie wyznaczono żadnego działania przyczynowo-skutkowego między tymi objawami a szczepieniami.

Podsumowując, grupa A otrzymała szczepionkę przeciw Haemophilus influenzae typu B i DTP (pełnokomórkowa szczepionka przeciwko krztuścowi, wysoce reaktywna szczepionka już niedostępna w USA). Grupa B otrzymała szczepionkę przeciw WZW typu B i DTP.
Reakcje na szczepienia zostały potem porównane między tymi grupami. W obydwu grupach wystąpił zespół nagłej śmierci łóżeczkowej (SIDS) i drgawki, ale zdaje się to być związane z DTP jak zaobserwowano wcześniej. Dodatkowo, żaden z pozostałych skutków ubocznych, który „przypadkiem” pojawił się u tych wcześniej zdrowych noworodków podczas tego badania nie mógł zostać tak po prostu związany przyczynowo ze szczepionkami.

Na podstawie tych informacji, Act-HIB został uznany za bezpieczny.