Szczepionka przeciwko tężcowi – Skąd wiemy, że działa?

Toksoid tężcowy stał się także szczepionką przeciwko tężcowi klinicznemu. Szczepionka przeciwko tężcowi – Skąd wiemy, że działa?

 

Stwierdzono, że doustna ekspozycja na C. tetani wspomaga budowanie odporności przeciw tężcowi bez ryzyka zachorowania na tą chorobę.

Dr Tetyana Obukhanych – 10 lipiec 2014

Dr Tetyana ObukhanychKiedy stara procedura medyczna o nieznanej skuteczności, taka jak szczepionka przeciw tężcowi stała się standardem  opieki medycznej na długi czas, to bezapelacyjne ustalenie skuteczności dzięki współczesnym rygorystycznym badaniom z grupą kontrolną placebo zostało uznane za nieetyczne do przeprowadzenia na ludziach. Dlatego naszą jedyną nadzieją w rozwoju opieki nad pacjentami chorymi na tężca są dalsze badania terapii kwasem askorbinowym i to, że stanie się dostępna dla pacjentów na całym świecie, jeśli jej skuteczność zostanie potwierdzona przez rygorystyczne standardy bio-statystyczne.

Do tego czasu, niech ślepa wiara w szczepionki przeciw tężcowi nam pomaga!

Szczepionka przeciwko tężcowi

Lekarstwo na zagrażającą życiu i często śmiertelną chorobę, jaką jest tężec było poszukiwane od samego powstania współczesnej dziedziny jaką jest immunologia. Pierwotna kuracja końską  anty-surowicą przeciw tężcowi została opracowana pod koniec XIX wieku i wprowadzona do praktyki klinicznej w czasie, gdy pojęcie bio-statystycznego randomizowanego badania klinicznego z grupą kontrolną (RCT) jeszcze nie istniało. Terapia była niesławna z powodu generowania poważnych działań niepożądanych nazywanych chorobę posurowiczą przypisywanej nietolerancji ludzi na surowice pochodzenia końskiego. Aby ta terapia przeciw tężcowa stała się użyteczna, koniecznym było zastąpienie surowicy pochodzenia zwierzęcego na ludzkie. Ale wstrzyknięcie śmiertelnej toksyny ludzkim ochotnikom jako zamiennikom dla koni było nie do pomyślenia.

Praktyczne rozwiązanie odkryto w 1924 roku: wstępne potraktowanie toksyny tężcowej formaldehydem (utrwalacz chemiczny) powodowało, że toksyna traciła swoją zdolność do wywoływania objawów klinicznych tężca. Toksyna tężcowa potraktowana formaldehydem nazywana jest toksoidem [anatoksyną tężcową]. Anatoksynę tężcową można wstrzykiwać ludzkim ochotnikom w celu uzyskania komercyjnego terapeutycznego produktu z ich surowicy zwanego immunoglobuliną przeciwtężcową (TIG), która jest współczesnym substytutem pierwotnej anty-surowicy końskiej. Toksoid tężcowy stał się także szczepionką przeciwko tężcowi klinicznemu.

Toksyna tężca zwana tetanospazminą wytwarzana jest przez liczne szczepy bakterii  C. tetani. Clostridium tetani normalnie żyje w jelitach zwierząt, zwłaszcza koni, nie powodując tężca u swojego  nosiciela. Bakterie te wymagają anaerobowych (beztlenowych) warunków, aby stać się aktywne, natomiast w obecności tlenu zamieniają się w prężne, ale nieaktywne zarodniki, które nie wytwarzają toksyny. Stwierdzono, że nieaktywne zarodniki tężca są powszechnie znajdowane w glebie. Tężec może rozwinąć się w wyniku narażenia na C. tetani poprzez źle pielęgnowaną ranę podatną na tężca lub nacięcie, ale nie przez doustne spożycie zarodników tężca. Wręcz przeciwnie, stwierdzono, że doustna ekspozycja na C. tetani wspomaga budowanie odporności przeciw tężcowi bez ryzyka zachorowania na tą chorobę, jak to opisano w rozdziale dotyczącym Naturalnej Odporności na Tężec.

Gdy Clostridium tetani potajemnie kiełkuje w zanieczyszczonej ranie, tetanospazmina przenika przez tkanki do śródmiąższowych płynów lub krwi. Po dosięgnięciu zakończeń nerwowych absorbowana jest przez błony komórkowe neuronów i transportowana do centralnego układu nerwowego w którym hamuje uwalnianie neuroprzekaźnika gamma-aminomasłowego (GABA). To zahamowanie może spowodować kliniczne objawy tężca o różnym nasileniu: sztywne skurcze mięśni, takie jak szczękościsk, ironiczny uśmiech i poważne wstrząsy, które często prowadzą do złamań kości oraz zgonu z powodu upośledzonego działania układu oddechowego.

Uznaje się, że skutki terapeutyczne kuracji anty-surowiczej, jak również zapobiegawcze szczepienie przeciw tężcowi polega na cząsteczkach przeciwciał zwanych antytoksyną. Ale to założenie, że antytoksyna była jedynym „aktywnym” składnikiem w pierwotnej końskiej anty-surowicy nie powstała na bazie doświadczeń. Ponieważ konie są naturalnymi nosicielami zarodników tężca, w ich krwiobiegu mogły być zawarte inne nierozpoznane elementy, które zostały zaprzężone do działania w terapeutycznej anty-surowicy. Naturalna Odporność na Tężec omawia inne odkryte byty w surowicy badanych zwierząt będących nosicielami C. tetani, które są lepiej skorelowane z ich ochroną przed klinicznym tężcem niż czyni to surowica z antytoksyną. Niemniej jednak, główny wysiłek badawczy w dziedzinie tężca pozostaje wąsko skoncentrowany na antytoksynie.

Uważa się, że cząsteczki antytoksyny dezaktywują odpowiednie cząsteczki toksyn ze względu na ich zdolność wiązania toksyny. Oznacza to, że dla osiągnięcia ochronnego rezultatu, antytoksyna musi wejść  w bliski fizyczny kontakt z toksyną i połączyć się z nią w taki sposób, by uniemożliwić lub wykluczyć możliwość związania się toksyny z zakończeniami nerwowymi. Wczesne badania dotyczące właściwości nowo odkrytej antytoksyny przeprowadzono na małych zwierzętach badawczych, takich jak świnki morskie. Toksyna tężcowa była  wstępnie hodowana w probówkach ze zwierzęcą surowicą zawierającą antytoksynę, zanim została wstrzyknięta do innego (bez antytoksyn) zwierzęcia podatnego na tężec. Taka wstępna inkubacja sprawiała, że toksyna traciła zdolność do wywoływania tężca u innych podatnych zwierzą – tj. toksyna była  zneutralizowana.

Niemniej jednak naukowcy pod koniec XIX i na początku XX wieku byli zdumieni tym co zaobserwowali. Zwierzęta badawcze, u których w surowicy było wystarczająco duże stężenie antytoksyny do inaktywacji pewnej ilości toksyny w próbówkach zaczynały chorować po tym jak wstrzyknięto im taką samą ilość toksyny. Ponadto zauważono, że sposób iniekcji toksyny miał różny wpływ na zdolność surowicy z antytoksyną na ochronę zwierzęcia. Obecność antytoksyny w surowicy badanego zwierzęcia dawała pewien stopień ochrony przed toksyną gdy wstrzykiwano ją  bezpośrednio do krwiobiegu (dożylnie). Jednakże gdy wstrzykiwano toksynę pod skórę to mogło to być tak samo śmiertelne dla zwierząt posiadających znaczący poziom antytoksyny surowicy jak i zwierząt praktycznie bez  antytoksyny surowicy. [1]Obserwowana różnica w ochronnym „zachowaniu” surowicy antytoksyny została przyznana  skłonności toksyny do szybszego wiązania się z komórkami nerwowymi niż antytoksyną surowicy. Wstępna inkubacja toksyny z antytoksyną w probówce lub zastrzyk toksyny bezpośrednio do krwiobiegu gdzie znajduje się antytoksyna surowicy daje antytoksynie przewagę na starcie w łączeniu się z neutralizowaną toksyną. Jednak wstrzyknięcie toksyny pod skórę lub domięśniowo nie daje antytoksynie surowicy takiej przewagi.

Badacze w XXI wieku opracowali zaawansowaną technikę znakowania fluorescencyjnego, aby móc śledzić wychwyt wstrzykiwanej toksyny tężcowej przez neurony. Stosując tą technikę, naukowcy badali wpływ antytoksyny surowicy, która była wywoływana poprzez szczepienie mysz (tą samą, która obecnie stosowana jest u ludzi)  blokując wychwyt przez neurony i transport fragmentów toksyny tężcowej C ( TTC) do mózgu z miejsca iniekcji domięśniowej. Szczepione i nieszczepione zwierzęta wykazały podobny poziom absorpcji TTC do mózgu. Autorzy badania stwierdzili, że „wychwyt TTC przez zakończenia nerwowe z domięśniowej iniekcji  jest procesem chciwym i szybkim i nie jest blokowany przez szczepienie.” [2] Dalej skomentowali to tak, że ich wyniki wydają się być zaskakujące w świetle ochronnego wpływu szczepień  anatoksyną tężcową. Rzeczywiście, medyczny establishment trzyma się poglądu, że szczepionki przeciw tężcowi zapobiegają mu, ale skąd mamy wiedzieć czy  ten pogląd jest poprawny?

 

Tężec noworodkowy

 

Tężec noworodkowy jest powszechny w tropikalnych krajach słabo rozwiniętych, ale niezwykle rzadki w krajach rozwiniętych. Spowodowane jest to niehigienicznymi praktykami położniczymi podczas przecinania pępowiny, dokonywanymi za pomocą niewysterylizowanych narzędzi, potencjalnie zanieczyszczonych zarodnikami tężca. Przestrzeganie odpowiednich praktyk położniczych likwiduje ryzyko tężca u noworodków, ale nie było to standardem dla niektórych praktyk położniczych u rdzennych i wiejskich ludzi w przeszłości, a nawet obecne.

Autorzy badania nad tężcem u noworodków, przeprowadzonego w latach 60-tych w Nowej Gwinei opisują typowe warunki porodu wśród mieszkańców:

Matka odcina pępowinę w odległości 1 cala (2,5 cm) lub mniej od ściany brzusznej; nigdy nie jest przywiązywana. W przeszłości używałaby skrawka kory sago, ale teraz wykorzystuje stalowy nóż lub starą żyletkę. Nie są czyszczone ani sterylizowane w żaden sposób, a na pępowinie nie umieszcza się opatrunku. Dziecko po urodzeniu leży na brudnym kawałku miękkiej kory, a odcięta pępowina może łatwo ulec zanieczyszczeniu przez kurz z podłogi chaty lub kał jego matki wyciśnięty podczas porodu, tak samo jak przez nóż i jej palce. [3]

Nic dziwnego, że Nowa Gwinea miała wysoki wskaźnik tężca u noworodków. Ponieważ poprawa praktyk położniczych wydawała się nieosiągalna w takich miejscach jak Nowa Gwinea, poddawanie kobiet w ciąży szczepieniom przeciwko tężcowi było rozważane przez władze zdrowia publicznego jako możliwe rozwiązanie problemu tężca u noworodków.

W Kolumbii w latach 60-tych na obszarach wiejskich we wspólnocie z wysokim odsetkiem tężca u noworodków, przeprowadzono randomizowane badania kliniczne z grupą kontrolną (RCT) oceniające skuteczność szczepionki przeciwko tężcowi w zapobieganiu tężca u noworodków poprzez szczepienie matek.[4] Niedawno przyjrzał się temu badaniu instytut Cochrane Collaboration w celu sprawdzenia potencjalnych błędów i ograniczeń i z drobnymi uwagami zostało uznane za dobrej jakości do ustalenia skuteczności szczepionki (ale nie bezpieczeństwa). [5] Badanie wykazało, że pojedyncza dawka szczepionki przeciwko tężcowi podana przed lub w czasie ciąży, miała częściowy wpływ na zapobieganie tężcowi noworodkowemu u potomstwa: zaobserwowano zmniejszenie o 43% w grupie szczepionej przeciw tężcowi w porównaniu z grupą kontrolną, która otrzymała szczepionkę przeciw grypie. Seria dwóch lub trzech dawek przypominających, podawana w odstępie sześć lub więcej tygodni od siebie przed lub w czasie ciąży, zmniejszała występowanie tężca noworodkowego o 98% w grupie szczepionej przeciw tężcowi w porównaniu z grupą kontrolną szczepioną przeciw grypie. Gromadzenie danych w tym badaniu trwało mniej niż pięć lat.

Oprócz badania skuteczności szczepienia, badanie to również udokumentowało wyraźny związek między występowaniem tężca noworodkowego, a sposobem w jaki przeprowadzono poród. Żadne z dzieci, które zachorowało na tężec noworodkowy nie zostało zawiezione do szpitala przez lekarza czy pielęgniarkę bez względu na to czy matka była lub nie była szczepiona.  Z drugiej strony dzieci urodzone w domu z udziałem położnych amatorek miały najwyższy wskaźnik tężca noworodkowego.

Higieniczny poród wydaje się być wysoce skuteczny w zapobieganiu tężca u noworodków i sprawia, że szczepienie przeciw tężcowi  w czasie ciąży jest zbędne dla kobiet, które będą rodziły w warunkach higienicznych. Ponadto ustalono w 1989 roku w Tanzanii, że 40% przypadków tężca u noworodków nadal występowało u dzieci urodzonych przez matki, które zostały zaszczepione w czasie ciąży[6], podkreślając wagę higienicznej praktyki rodzenia, niezależnie od statusu szczepienia matki.

 

Tężec u dorosłych

 

W oparciu o ochronny efekt szczepienia matek przeciw tężcowi noworodkowemu, wykazanego przez powyższe randomizowane badanie z grupą kontrolną, możemy pokusić się o wywnioskowanie, że ta sama szczepionka przeciw tężcowi chroni także przeciw tężcowi nabytemu przez nadepnięcie na zardzewiały gwóźdź lub inne urazy podatne na tężca, po podaniu dzieciom lub dorosłym, zarówno rutynowo lub jako środek nadzwyczajny. Jednakże z powodu ewentualnych różnic biologicznych w jaki nabywają tężca  noworodki w porównaniu do dzieci starszych lub dorosłych, powinniśmy być ostrożni w wyciąganiu takich wniosków bez bezpośredniego dowodu na skuteczność szczepionki w zapobieganiu  tężca nie noworodkowego.

Powszechnie przyjmuje się, że toksyna tężca musi najpierw przesączyć się do krwi (gdzie może zostać przechwycona przez antytoksynę, jeśli w niej jest dzięki regularnym szczepieniom), zanim dotrze do zakończeń nerwowych. Ten scenariusz jest prawdopodobny w przypadku tężca noworodkowego, ponieważ wydaje się, że pępowina nie posiada własnych nerwów. [7] Z drugiej strony, wydzielanie toksyny przez kiełkujące C. tetani  w zaniedbanej ranie skóry lub urazie mięśnia jest bardziej istotne w tym w jaki sposób dzieci lub dorośli mogą ulec tężcowi. W takich przypadkach zakończenia nerwowe mogą być w pobliżu kiełkujących C. tetani, a toksyna może potencjalnie dotrzeć do tych zakończeń bez uprzedniego przejścia do krwi, aby być przechwyconą przez antytoksynę wytworzoną przez szczepionkę. Scenariusz ten jest zgodny z wynikami wczesnych doświadczeń na myszach, omawianych na początku.

Pomimo tego, że jest to poważna choroba w słabo rozwiniętych krajach tropikalnych, tężec jest rzadką chorobą w USA.  W przeszłości, tężec występował głównie w biednej części populacji stanów południowych oraz wśród meksykańskich imigrantów w Kalifornii. Jego występowanie szybko zmniejszało się z każdą dekadą poprzedzającą lata 50 dwudziestego wieku (era przed szczepieniami), jak wynika z archiwalnych zapisów śmiertelności z powodu tężca oraz podobnych proporcji śmiertelnych przypadków (około 67-70% na początku XX wieku [8] w stosunku do połowy XX wieku). [9] Szczepionkę przeciw tężcowi wprowadzono w USA w 1947 roku, bez przeprowadzenia jakichkolwiek badań klinicznych z grupą kontrolną placebo wśród części ludności (dzieci lub dorosłych), gdzie obecnie jest to rutynowo stosowane.

Tężcowi

Pomimo niskiego całkowitego ryzyka tężca, uzasadnienie dla wprowadzenia szczepionki przeciw tężcowi w populacji Stanów Zjednoczonych, było dokonane po prostu na podstawie jego stosowania wśród personelu wojskowego USA w czasie II wojny światowej. Według powojennego raportu[10]:

a) personel wojskowy USA otrzymywał serię trzech zastrzyków anatoksyny tężcowej; rutynowo podawano dawkę przypominającą po roku od początkowej serii, a dawkę awaryjną podawano w przypadku odniesienia rany, poparzenia lub innego obrażenia, którego wynikiem mógł być tężec;

b) w ciągu całego okresu II wojny światowej, udokumentowano 12 przypadków tężca w armii Stanów Zjednoczonych;

c) w I wojnie światowej było 70 przypadków tężca u około pół miliona odnotowanych ran i urazów, częstość zachorowania to 13,4 na 100.000 ran. W czasie II wojny światowej było prawie trzy miliony zarejestrowanych ran i urazów, a przypadków tężca 0,44 na 100.000 ran.

Raport prowadzi nas do wniosku, że szczepienie odegrało rolę w redukcji zachorowań na tężca wśród  rannych żołnierzy amerykańskich w czasie II wojny światowej w porównaniu do I wojny światowej, a to zmniejszenie ręczy za skuteczność szczepionki przeciw tężcowi. Jednakże, istnieją inne czynniki (np. różnice w procedurach leczenia ran, w tym stosowanie antybiotyków, większe prawdopodobieństwo skażenia rany końskim łajnem bogatym już w aktywne C. tetani we wcześniejszej wojnie, kiedy konie były używane przez kawalerię, itp.) , które powinny uniemożliwiać nam bezkrytyczne przypisywanie redukcji zachorowań na tężca podczas II wojny światowej jako wynik szczepień.

Znane są przypadki ciężkiego, a nawet śmiertelnego tężca u osób niedawno szczepionych z wysokim poziomem antytoksyny w surowicy [11]. Mimo, że sceptyk mógłby powiedzieć, że żadna szczepionka nie jest skuteczna w 100% przypadków to sytuacja ze szczepionkami przeciw tężcowi jest całkiem inna. W tych przypadkach gdy szczepionka przeciw tężcowi nie zapobiegła mu, szczepionka była bardzo efektywna w wywoływaniu antytoksyny surowicy, ale antytoksyna surowicy nie wydaje się, aby pomogła w zapobiegnięciu zachorowania u tych nieszczęśników.

Występowanie tężca pomimo obecności antytoksyny w surowicy powinno podnieść czerwoną flagę wobec podstaw logicznych programu szczepień przeciw tężcowi. Ale takie raporty były zawsze interpretowane jako wskazanie, że wyższy niż dotychczas sądzono poziom antytoksyny surowicy musi być utrzymywany w celu ochrony przed tężcem, stąd zapotrzebowanie na coraz częstsze, jeśli nie nieustane dawki przypominające. Więc o ile wyższe „niż wcześniej sądzono” stężenie antytoksyny musi być zapewnione, aby mieć pewność ochrony przed tężcem?

Crone & Reder (1992) udokumentowali ciekawy przypadek ciężkiego tężca u 29-letniego mężczyzny bez historii narkomanii, typowego delikwenta wśród współczesnych ofiar tężca w USA. Oprócz regularnego cyklu szczepień przeciwko tężcowi i dawek przypominających dziesięć lat wcześniej podczas swojej służby wojskowej, ten pacjent był poddany hiper  immunizacji (uodpornienie anatoksyną tężcową i osiągnięcie ekstremalnie wysokiego poziomu antytoksyny surowicy) jako ochotnik w celu komercyjnej produkcji TIG. Monitorowano jego poziom antytoksyny w jego surowicy i zgodnie z oczekiwaniami, rozwinięto ekstremalnie wysoki poziom antytoksyny po zabiegu hiper immunizacji. Niemniej jednak rozwinął się u niego poważny tężec  51 dni po zabiegu, pomimo wyraźnie udokumentowanej obecności antytoksyny surowicy przed chorobą. W rzeczywistości po przyjęciu do szpitala na leczenie jego poziom antytoksyny w surowicy wynosił około 2500 razy więcej niż poziom uznawany za ochronny. Jego tężec był tak ciężki, że wymagał ponad pięciotygodniowej hospitalizacji ze środkami ratującymi życie. Przypadek ten zademonstrował, że antytoksyna surowicy poległa w zapobiegnięciu poważnego tężca, nawet w ilościach 2500 razy większych niż to, co jest uznawane za wystarczające do zapobiegania tężcowi u dorosłych.

Crone & Reder (1992)

Establishment medyczny zdecydował się przymknąć oko na brak solidnych dowodów naukowych potwierdzających naszą wiarę w szczepionkę przeciw tężcowi. Zdecydował się również ignorować inne dostępne doświadczalne i kliniczne dowody, które zaprzeczają domniemanej, ale nieudowodnionej zdolności indukowanej szczepieniem antytoksyny surowicy w zmniejszaniu ryzyka wystąpienia tężca u kogokolwiek innego niż noworodków korzystających z odporności matki [szczepiona matka w czasie ciąży], które nawet nie potrzebują tych szczepień gdy z ich pępowiną obchodzi się sterylnie.

 

Kwas askorbinowy w leczeniu tężca

 

Antysurowica nie jest jedynym środkiem terapeutycznym w leczeniu tężca jakiego próbowano. Kwas askorbinowy (witamina C) również został wypróbowany. Wczesne badania nad kwasem askorbinowym wykazały, że również może neutralizować toksynę tężca. [12]W badaniu klinicznym leczenia tężca, przeprowadzonym w Bangladeszu w 1984 roku, pacjenci, którzy zachorowali na tężca i przeprowadzano u nich tradycyjne procedury leczenia  w tym podawanie surowicy przeciw tężcowej, w grupie wiekowej od 1 do 12 lat – 74% uczestników zmarło, a w grupie wiekowej od 13 do 30 lat zmarło 68% badanych. Dla kontrastu, jednocześnie  codzienne podawanie jednego grama kwasu askorbinowego dożylnie zmniejszało tą wysoką śmiertelność do 0% w grupie wiekowej od 1 do 12 lat i do 37% w grupie wiekowej od 13 do 30 lat. [13] Starszym pacjentom podawano taką samą ilość kwasu askorbinowego bez dopasowania jej do masy ciała.

Chociaż było to kontrolowane badanie kliniczne, nie jest jasne na podstawie opisu badania w publikacji Jahana et al. czy przyporządkowanie pacjentów do leczenia w grupie kwasem askorbinowym w porównaniu z grupą kontrolną placebo było randomizowane i ślepe co jest kluczowym wymaganiem bio-statystycznym w celu uniknięcia różnych błędów. Bardziej definitywne badanie jest konieczne, zanim dożylnie podawany kwas askorbinowy może być zalecany jako standardowa kuracja w leczeniu tężca. [14] Dziwne jest to, że od 1984 roku nie przeprowadzono odpowiednio udokumentowanego randomizowanego badania klinicznego z grupą kontrolną badającego kwas askorbinowy w leczeniu tężca dla korzyści krajów rozwijających się, gdzie tężec jest jedną z głównych chorób śmiertelnych. Jest to skrajnym kontrastem do milionów filantropijnych dolarów wlewanych w sponsorowanie szczepień przeciw tężcowi w krajach trzeciego świata.

 

Naturalna odporność na tężec

 

Na początku XX wieku, badacze dr Carl Tenbroeck i dr Johannes Bauer realizowali linię badań laboratoryjnych, którym było znacznie bliżej do kierowania się w stronę naturalnej odporności organizmu na tężec niż innym typowym badaniom laboratoryjnym nad antytoksyną w tamtych czasach. Pominięte w podręcznikach immunologicznych jak i historii badań immunologicznych, ich doświadczenia nad odpornością na tężec u świnek morskich wraz z odpowiednimi serologicznymi i bakteriologicznymi danymi u ludzi nadal zapewniają dobre wyjaśnienie, że tężec to raczej rzadka choroba w wielu krajach na całym świecie z wyjątkiem przypadków w warunkach ostatnich wojen.

 

THE TETANUS BACILLUS AS AN INTESTINAL SAPROPHYTE IN MAN. BY CARL TENBROECK, M.D., AI¢0 JOHANNES H. BAUER, M.D.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2128328/pdf/261.pdf

THE TETANUS BACILLUS AS AN INTESTINAL SAPROPHYTE IN MAN.JPG

W doświadczeniach tych badaczy tężca, iniekcja nieaktywnymi zarodnikami tężca nigdy sama w sobie nie wywołała tężca u zwierząt badawczych. W celu eksperymentalnego wywołania tężca z zarodników tężca (w odróżnieniu od iniekcji gotową toksyną, co nigdy nie ma miejsca w naturalnych warunkach), zarodniki musiały być wstępnie zmieszane z drażniącą substancją, która mogła zapobiec szybkiemu gojeniu w miejscu wstrzyknięcia, tworząc warunki sprzyjające kiełkowaniu zarodników. W przeszłości, naukowcy wykorzystywali odłamki drewna, saponiny, chlorek wapnia lub aleuron (mąka z ziarna aleuronowego) w celu wykonania tego zadania.

W 1926 roku już wiedziano, że narażenie się na doustne spożycie zarodników tężca nie prowadzi do klinicznego tężca. Dr Tenbroeck i Bauer próbowali określić czy karmienie zwierząt badawczych zarodnikami tężca może zapewnić ochronę przed tężcem indukowanym poprzez odpowiednią metodę laboratoryjną jaką jest wstrzyknięcie zarodników. W ich eksperymentach kilku grupom świnek morskich dano żywność zawierającą różne szczepy C. tetani. Oddzielna grupa zwierząt została użyta jako grupa kontrolna – ich dieta była wolna od jakiegokolwiek C. tetani. Po sześciu miesiącach wszystkim grupom wstrzyknięto pod skórę zarodniki wymieszane z aleuronem. Grupy, które wcześniej były narażone na doustne działanie zarodników nie rozwinęły żadnych objawów tężca po zastrzyku z zarodników tężcowych, podczas gdy grupa kontrolna rozwinęła. Zaobserwowana ochrona była specyficzna dla danego szczepu, jako, że  zwierzęta wciąż chorowały na tężca jeśli wstrzyknięte zarodniki były z niedopasowanego szczepu – szczepu, którym nie były karmione. Ale gdy były karmione wieloma szczepami, rozwijały odporność na wszystkie.

Dość uderzające jest to, że odporność przed tężcem zdobyta w wyniku karmienia zarodnikami nie ma nic wspólnego z poziomem antytoksyny w surowicy krwi tych zwierząt. Zamiast tego ochronę skorelowano z obecnością innego typu przeciwciała zwanego aglutyniną – nazwanej tak ze względu na zdolność do aglutynacji (zlepianie, spajanie razem) zarodników C. tetani w probówce. Podobnie jak zaobserwowana odporność była szczep-specyficzna, tak aglutynina była również szczep-specyficzna. Te dane są zgodne z rolą szczep-specyficznych aglutynin, a nie antytoksyny w naturalnej odporności przeciw tężcowi. Ten mechanizm szczep-specyficznych aglutynin powodujący lub skorelowany z odpornością tych zwierząt pozostał nieodkryty.

W tym eksperymencie karmienia zarodnikami, wciąż było możliwe, aby wywołać tężca poprzez osłabienie tej naturalnej odporności zwierząt laboratoryjnych. Ale żeby tego dokonać to raczej trzeba było zrobić to procedurą  „na siłę”. Dużą ilość oczyszczonych zarodników C. tetani umieszczono w szklanej kapsułce; kapsuła była wstrzykiwana pod skórę badanego zwierzęcia, a następnie skruszona. Odłamki szkła zostały celowo pozostawione pod skórą biednego stworzenia, tak aby krwawy bałagan na długo uniemożliwiał zdrowienie. Badacze mogli odnieść tężcowy sukces nad przytłoczoną naturalną odpornością, dzięki tej nadmiernie surowej metodzie, być może naśladując scenariusz zaniedbanych ran wojennych.

Jak te dane z eksperymentalnych zwierząt laboratoryjnych odnoszą się do ludzi? Odkryto, że na początku XX wieku nie tylko zwierzęta, ale także ludzie byli jelitowymi nosicielami C. tetani bez rozwoju tężca. Około 33% badanych ludzi żyjących wokół Pekinu w Chinach okazało się być nosicielami C. tetani bez wcześniejszej lub obecnej historii choroby jaką jest tężec. [15] Bauer & Meyer (1926) cytują inne badania, które raportowały,  około 25% badanych ludzi w innych regionach Chin to zdrowi nosiciele C. tetani , 40% w Niemczech, 16% w Anglii i średnio 25% w USA, najwięcej w środkowej Kalifornii, a najmniej na południowym wybrzeżu. W oparciu o badania w Kalifornii, wiek, płeć lub zawód wskazujący na bliskość z końmi nie wydawał się odgrywać roli w dystrybucji u ludzkich nosicieli C. tetani.

Tężcowi

Źródło: http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=241425

Inne badanie przeprowadzono w latach 20-tych w San Francisco w stanie Kalifornia [16] U około 80% badanych  stwierdzono różne poziomy aglutynin na aż pięć szczepów C. tetani jednocześnie, choć nie udało im się wykryć antytoksyny w ich surowicy. Nie udało się również zidentyfikować organizmów  C. tetani w stolcu badanych. Jest prawdopodobnym, że zarodki tężca występowały przejściowo w przeszłości w jelitach, pozostawiając serologiczny dowód na doustną ekspozycję, bez kiełkowania w organizmie i produkowania toksyny. Byłoby ważnym, aby dowiedzieć się, w jakim stopniu naturalnie nabyte aglutyniny na zarodniki C. tetani występują obecnie u ludzi w różnych częściach świata, zamiast polegać się na starych danych, ale szanse na to, że podobne badania zostaną przeprowadzone są marne.

Niestety, wydaje się, że dalsze badania odnośnie naturalnie nabytych aglutynin, oraz to w jaki dokładnie sposób są one zaangażowane w ochronę przed klinicznym tężcem, zostały porzucone na rzecz bardziej lukratywnych badań antytoksyny i szczepionek. Jeżeli takie badania będą kontynuowane, to dałoby to nam jasne zrozumienie mechanizmu naturalnej ochrony przeciw tężcowi, jaką możemy mieć z racji doustnej ekspozycji na wszechobecne nieaktywne zarodniki C. tetani.

Ponieważ zakres naszej naturalnej odporności na klinicznego tężca jest nieznany ze względu na brak współczesnych badań, wszystko czego możemy być pewni to to, że zapobieganie przejścia uśpionych zarodników tężca w kiełkujące mikroorganizmy produkujące toksyny jest niezwykle ważnym środkiem w opiece potencjalnie skażonego przecięcia skóry lub rany. Jeśli ten kluczowy etap – na etapie zapobiegania kiełkowaniu zarodników – zostanie przegapiony i rozpocznie się produkcja toksyny, to toksyna musi zostać zneutralizowana zanim dotrze do zakończeń nerwowych.

Zarówno antytoksyna jak i kwas askorbinowy wykazują właściwości neutralizujące toksynę w probówce. Jednak w organizmie antytoksyna indukowana przez szczepionkę znajduje się w krwi, a toksyna może być wytwarzana ogniskowo w miejscu uszkodzenia skóry lub mięśnia. Stwarza to oczywistą fizyczną przeszkodę dla skutecznej neutralizacji toksyny o ile w ogóle będzie to miało miejsce przy pomocy antytoksyny  surowicy indukowanej  przez szczepienie. Ponadto nigdy, nie przeprowadzono badania z grupą kontrolną placebo, aby wykluczyć obawy związane z tą przeszkodą, zapewniając wyraźny empiryczny dowód na skuteczność szczepionki przeciw tężcowi u dzieci i dorosłych. Mimo to establishment medyczny opiera się indukowaniu antytoksyny surowicy i wstrzymuje zastosowanie kwasu askorbinowego w profilaktyce i leczeniu tężca.

Kiedy stara procedura medyczna o nieznanej skuteczności, taka jak szczepionka przeciw tężcowi stała się standardem opieki medycznej na długi czas, to bezapelacyjne ustalenie skuteczności dzięki współczesnym rygorystycznym badaniom z grupą kontrolną placebo zostało uznane za nieetyczne do przeprowadzenia na ludziach. Dlatego naszą jedyną nadzieją w rozwoju opieki nad pacjentami chorymi na tężca są dalsze badania terapii kwasem askorbinowym i to, że stanie się dostępna dla pacjentów na całym świecie, jeśli jej skuteczność zostanie potwierdzona przez rygorystyczne standardy bio-statystyczne.

Do tego czasu, niech ślepa wiara w szczepionki przeciw tężcowi nam pomaga!

 

 

Przypisy:

  1. Tenbroeck, C. & Bauer, J.H. The immunity produced by the growth of tetanus bacilli in the digestive tract. J Exp Med 43, 361-377 (1926).
  2. Fishman, P.S., Matthews, C.C., Parks, D.A., Box, M. & Fairweather, N.F. Immunization does not interfere with uptake and transport by motor neurons of the binding fragment of tetanus toxin. J Neurosci Res 83, 1540-1543 (2006).
  3. Schofield, F.D., Tucker, V.M. & Westbrook, G.R. Neonatal tetanus in New Guinea. Effect of active immunization in pregnancy. Br Med J 2, 785-789 (1961). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/13748431
  4. Newell, K.W., Dueñas Lehmann, A., LeBlanc, D.R. & Garces Osorio, N. The use of toxoid for the prevention of tetanus neonatorum. Final report of a double-blind controlled field trial. Bull World Health Organ 35, 863-871 (1966).
  5. Demicheli, V., Barale, A. & Rivetti, A. Vaccines for women to prevent neonatal tetanus. Cochrane Database Syst Rev 5:CD002959 (2013).
  6. Maselle, S.Y., Matre, R., Mbise, R. & Hofstad, T. Neonatal tetanus despite protective serum antitoxin concentration. FEMS Microbiol Immunol 3, 171-175 (1991).
  7. Fox, S.B. & Khong, T.Y. Lack of innervation of human umbilical cord. An immunohistological and histochemical study. Placenta 11, 59-62 (1990).
  8. Bauer, J.H. & Meyer, K.F. Human intestinal carriers of tetanus spores in California J Infect Dis 38, 295-305 (1926).
  9. LaForce, F.M., Young, L.S. & Bennett, J.V. Tetanus in the United States (1965-1966): epidemiologic and clinical features. N Engl J Med 280, 569-574 (1969).
  10. Editorial: Tetanus in the United States Army in World War II. N Engl J Med 237, 411-413 (1947).
  11. Abrahamian, F.M., Pollack, C.V., Jr., LoVecchio, F., Nanda, R. & Carlson, R.W. Fatal tetanus in a drug abuser with “protective” antitetanus antibodies. J Emerg Med 18, 189-193 (2000).
    Beltran, A. et al. A case of clinical tetanus in a patient with protective antitetanus antibody level. South Med J 100, 83 (2007).
    Berger, S.A., Cherubin, C.E., Nelson, S. & Levine, L. Tetanus despite preexisting antitetanus antibody. JAMA 240, 769-770 (1978).
    Crone, N.E. & Reder, A.T. Severe tetanus in immunized patients with high anti-tetanus titers. Neurology 42, 761-764 (1992).
    Passen, E.L. & Andersen, B.R. Clinical tetanus despite a protective level of toxin-neutralizing antibody. JAMA 255, 1171-1173 (1986).
    Pryor, T., Onarecker, C. & Coniglione, T. Elevated antitoxin titers in a man with generalized tetanus. J Fam Pract 44, 299-303 (1997).
  12. Jungeblut, C.W. Inactivation of tetanus toxin by crystalline vitamin C (L-ascorbic acid). J Immunol 33, 203-214 (1937).
  13. Jahan, K., Ahmad, K. & Ali, M.A. Effect of ascorbic acid in the treatment of tetanus. Bangladesh Med Res Counc Bull 10, 24-28 (1984). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6466264
  14. Hemilä, H. & Koivula, T. Vitamin C for preventing and treating tetanus. Cochrane Database Syst Rev 2:CD006665 (2008). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24226506
  15. Tenbroeck, C. & Bauer, J.H. The tetanus bacillus as an intestinal saprophyte in man. J Exp Med 36, 261-271 (1922).
  16. Coleman, G.E. & Meyer, K.F. Study of tetanus agglutinins and antitoxin in human serums. J Infect Dis 39, 332-336 (1926).

 

Źródło: http://www.whale.to/vaccine/tetanus_shot.html

%d bloggers like this: