Mały brudny sekret immunologii – sole aluminium jako adiuwanty.

Substancje pomocnicze zawierające aluminium są stosowane w szczepionkach od ponad 80 lat. Paradoksalnie, mimo tak długie­go czasu, dokładny mechanizm wspomagania działania szczepionki przez te substancje nie został jeszcze do końca poznany92 93 94.

Charles Janeway Jr., immunolog z Yale University w New Haven, nazwał w 1989 roku aluminium „dirty, little secret”, „małym brud­nym sekretem” immunologii95.

Janeway przymierzył się też do zinterpretowania tego, na czym mógłby polegać ten sekret. Założył, że aluminium przypomina organizmowi cząsteczkowy wzór zarazków chorobotwórczych i to powoduje wzmocnienie reakcji immunologicznej organizmu. Pięć lat później kalifornijska immunolożka Polly Matzinger sformuło­wała konkurencyjną interpretację, prezentując „danger modeli”96.

Zgodnie z nim to nie wrodzone wzorce prowokują układ odpornoś­ciowy do reakcji z trwałą pamięcią immunologiczną, lecz sygnały zagrożenia pochodzące od komórek i całkiem namacalna śmierć ko­mórkowa. Gdyby więc aluminium wzmacniało w ten sposób dzia­łanie szczepionki, byłoby faktycznie „dirty”. Model immunologicz­ny Matzinger został ostro skrytykowany przez wielu naukowców. Z dzisiejszej wiedzy na temat sposobu działania aluminium, która znalazła odzwierciedlenie w publikacjach z kilku ostatnich lat 97 98, wynika jednak, że tezy Matzinger są znacznie bliższe rzeczywistości niż teorie Janewaya.

Jako substancji pomocniczej czy też adiuwantu (łac. adjuvare, wspierać) w szczepionkach zaczęto używać aluminium w czasach, kiedy jeszcze niemal nic nie wiedziano o funkcjonowaniu układu odpornościowego, czyli w drugiej połowie lat dwudziestych XX wieku. W1931 roku Alexander Thomas Glenny opublikował wyna­lezienie połączonej z aluminium szczepionki przeciw błonicy.

Medyczną zagadką jest, jak w ogóle twórcy szczepionek wpadli na pomysł zastosowania niemal nieznanego wówczas aluminium. Nie znalazłem w archiwach żadnej próby wyjaśnienia. Wiadomo jedy­nie, że intensywnie poszukiwano substancji, która byłaby w stanie wywołać w doświadczeniu na zwierzętach produkcję jak największej ilości przeciwciał. „Najbardziej prawdopodobna jest rzeczywiście teza, według której sprawdzano substancje chemiczne w kolejności alfabetycznej” – przypuszcza specjalista od aluminium Chris Exley. Wiadomo, że aluminium jest w stanie zmotywować układ odpor­nościowy do wytwarzania przeciwciał. Wszystko inne jednak przez większość czasu skrywał mrok tajemnicy.

Mimo tak gigantycznego doświadczenia w stosowaniu soli alumi­nium mechanizmy ich działania do dziś nie zostały wystarczająco poznane. Na przykład dopiero w 2006 roku ukazała się przeglądo­wa praca szkockiego immunologa Jamesa M. Brewera o programo­wym tytule: (Jak) działają adiuwanty z aluminiumr99 Autor wyraża w niej zdziwienie, że mimo ponad 70-letniej historii stosowania aluminium tak mało wiemy o jego interakcjach fizyczno-chemicz- nych z antygenami pochodzącymi ze szczepionki i że do tej pory właściwie nie zbadano dokładnie biologicznego oddziaływania soli aluminium na organizm.

Na pewno wiadomo jedynie, że aluminium wzmacnia specyficzną odpowiedź immunologiczną skierowaną przeciw antygenom szcze­pionki. Działanie to opiera się na kilku mechanizmach. Po pierw­sze, przez związanie antygenu przez substancję pomocniczą osiąga się wolniejsze uwalnianie, a tym samym efekt gromadzenia. Dzięki temu więcej komórek układu odpornościowego styka się z substan­cją czynną i następuje lepsza odpowiedź immunologiczna z lepszym rozkładem na makrofagi, komórki dendrytyczne i limfocyty.

Jednym z najważniejszych wymogów stawianych substancji po­mocniczej jest to, by wzmacniała odpowiedź immunologiczną na substancje czynne zawarte w szczepionce, nie wywołując jednocześnie własnej reakcji immunologicznej skierowanej przeciw sobie samej. Adiuwanty po wykonanej robocie powinny zostać rozłożone i usu­nięte przez organizm bez żadnych negatywnych skutków. Tyle teoria.

Niemal wszystkie stosowane adiuwanty to sole nieorganiczne, które są trudno rozpuszczalne, w związku z czym powoli oddają połączone z nimi antygeny. Do obrotu dopuszczono tutaj przede wszystkim sole aluminium, czyli fosforan glinu i wodorotlenek glinu.

Zaletą soli aluminium jest to, że w ramach reakcji immunolo­gicznej powodują one zwiększoną produkcję przeciwciał. To zna­czy, że uaktywniają raczej reakcję Th2 układu immunologicznego. Obronę komórkową (reakcję Th1) stymulują natomiast w niewiel­kim stopniu.

Żywe szczepionki zawierające osłabione wirusy, na przykład szcze­pionki przeciw ospie prawdziwej czy ospie wietrznej, nie potrzebują adiuwantów, ponieważ posiadają jeszcze dostatecznie dużo pier­wotnej struktury, by system wrodzonej obrony immunologicznej potraktował je jako intruzów. Działają zatem jak własne adiuwan­ty. Również całe, uśmiercone bakterie najczęściej nie potrzebują do wywołania odpowiedniej odpowiedzi immunologicznej żadnej substancji pomocniczej, ale części bakterii czy określone białka po­wierzchniowe – tak. Najwyraźniej antygeny nie są dla układu od­pornościowego dość „groźne”, by na nie zareagował. Dopiero stan zapalny wywołany przez sole aluminium w miejscu wkłucia stawia układ odpornościowy w stan gotowości. Ponieważ jednak sole nie­organiczne jako „istoty nieżywe” są przez układ odpornościowy ignorowane, znalezione w tym miejscu antygeny zostają wzięte za przyczynę nieszczęścia, schwycone przez komórki dendrytyczne i odprowadzone do węzłów chłonnych. Używając potocznego sfor­mułowania, można by powiedzieć, że aluminium świętuje pojmanie podejrzanego, którego demaskuje jako groźnego podpalacza, a któ­ry w rzeczywistości jest policjantem biorącym udział w obronie im­munologicznej organizmu.

Dla układu odpornościowego agresywne związki metali są zjawi­skiem obcym. Ponieważ w miejscu wkłucia powodują one ogrom­ny chaos, masowo uszkadzają i uśmiercają komórki, konieczne jest natychmiastowe działanie. Tym bardziej że komórki, walcząc na śmierć i życie, uwalniają substancje alarmowe, wołając o pomoc. Jest wśród nich kwas moczowy, jedna z najważniejszych substan­cji sygnałowych, wydzielanych podczas nagłej śmierci komórkowej. Komórki nie potrafią jednak przekazać informacji na temat rodzaju zagrożenia. Jest to alarm uogólniony. Niebezpieczeństwo może po­chodzić zewsząd.

Dopiero ta sztuczka, ów „dirty little secret” immunologii, pozwa­la zmusić układ odpornościowy do poważnego potraktowania anty­genów zawartych w szczepionce. Tak jak jednostka specjalna policji wezwana do zamachu zatrzyma wszystkie osoby znajdujące się w po­bliżu miejsca przestępstwa, tak i dla układu immunologicznego po­dejrzana jest każda obca cząsteczka. Sam związek aluminium, który spowodował te szkody, jest jednak w większości przypadków igno­rowany. Dla układu odpornościowego, ćwiczącego od miliardów lat swoje wzorce, jest to niezapisana karta. Te kilkadziesiąt lat, od kiedy aluminium w większych ilościach występuje w naszym otoczeniu, nie wystarczy, by w ewolucyjnej pamięci układu odpornościowego pozostał po nim ślad. Na temat aluminium układ odpornościowy nie ma żadnych informacji i dlatego w większości przypadków nie uznaje aluminium za sprawcę.

Immunolodzy i specjaliści od szczepień uważają tę właściwość alu­minium za genialną. Mogą je bowiem stosować jako tajnego agenta, z którego pomocą można przemycić do organizmu wszelkie możli­we substancje. Z pomocą aluminium da się zmanipulować układ odpornościowy w każdą stronę i wywołać agresywną reakcję wobec niemal każdej substancji. Wszystko zależy tylko od tego, z czym alu­minium zostanie połączone.

Zjawisko to wykorzystuje się nawet w doświadczeniach na zwie­rzętach do wywołania określonych chorób, na przykład u myszy alergii na pyłki kwiatów. Następnie podejmuje się próbę wyleczenia zwierząt, u których sztucznie wywołano chorobę.

To samo dotyczy doświadczalnego wywoływania astmy u myszy. Standardowa procedura przewiduje użycie owalbuminy, najczęściej występującego białka jaja kurzego, w roli antygenu i połączenie jej z wodorotlenkiem glinu pełniącym rolę adiuwantu. Wstrzyknię­cie tej mieszanki myszom doświadczalnym nieuchronnie prowadzi do wystąpienia astmopodobnych ataków. Objawia się to stanami zapalnymi dróg oddechowych i płuc. Stwierdzony w badaniu wy­soki poziom przeciwciał przeciw alergenom oraz znaczący wzrost wywołujących stan zapalny cytokin w dużym stopniu odpowiadają wzorcowi przebiegu astmy u ludzi. W tym względzie model my­szy uznawany jest za pewny i naukowcy próbują teraz za pomocą najróżniejszych środków doprowadzić do wyzdrowienia myszy albo przynajmniej złagodzić u nich objawy, mając nadzieję, że kiedyś uda się znaleźć odpowiedni lek na astmę u ludzi.

To, że do takiej alergizacji może dojść również mimowolnie, sta­nowi jedną z wielu wad zastosowania aluminium w szczepionkach, ponieważ również tu można znaleźć często pozostałości procesu wytwarzania, których oddziaływanie na układ odpornościowy rów­nież jest wzmacniane przez aluminium. Mogą to być resztki kultury drożdży, w których zarazek uległ namnożeniu, albo określone biał­ka. Gdy teraz — z pożywieniem albo przez drogi oddechowe – trafią do organizmu niegroźne cząsteczki, które wprowadzają niepokój wśród czekających w gotowości przeciwciał, ponieważ przypominają im o pozostałościach szczepionki, układ odpornościowy zaczyna te niegroźne cząsteczki atakować. Problem polega jednak na tym, że komórki układu immunologicznego nie biorą sobie za cel poszcze­gólnych białek – na przykład pyłków kwiatów brzozy – lecz atakują cały obszar, bombardując go wywołującymi stan zapalny cytokina­mi, w których znalezione zostały te podejrzane obce ciała. Chory odczuwa to jako rzut astmy czy atopowego zapalenia skóry albo jako jedną z wielu kolejnych postaci procesów alergicznych.

Istnieją na ten temat niepokojące obserwacje, wychodzące poza względnie proste wzorce reakcji alergicznej, których mechanizm powstania nie jest dziś do końca zrozumiały. Z badań wiemy, że pacjenci cierpiący na ciężkie schorzenie jelit, znane pod nazwą cho­roby Leśniowskiego-Crohna, uderzająco często mają przeciwciała przeciw grzybowi o nazwie Saccharomyces cerevisiae, bardziej znane­mu pod nazwą drożdży piekarskich.

Drożdże piekarskie natomiast doskonale się nadają na podstawo­wy moduł fabryki biotechnologicznej. Jeśli bowiem podsuniemy drożdżom piekarskim dodatkowe informacje genetyczne, grzyby zaczną produkować cząsteczki według podanej instrukcji. W ten sposób drożdże stały się jedną z najważniejszych substancji podsta­wowych w gwałtownie rozwijającym się przemyśle biotechnologicz­nym.

Coraz więcej szczepionek produkuje się przy użyciu technologii genetycznych. Ich prekursorem była szczepionka przeciw wiruso­wemu zapaleniu wątroby typu B amerykańskiej firmy Merck, która weszła na rynek w 1999 roku pod handlową nazwą Recombivax HB.

W sporządzonej przez amerykański urząd do spraw zdrowia FDA informacji o produkcie Recombivax HB100 znajdziemy następujący akapit:

„Część genu wirusa zapalenia wątroby typu B, która zawiera in­strukcję budowy antygenu powierzchniowego wirusowego zapale­nia wątroby typu B, zostaje wprowadzona do drożdży i szczepionka przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B jest produkowana z użyciem kultur tych genetycznie zmienionych drożdży. Antygen zostaje zebrany i oczyszczony z resztek kultur fermentacyjnych zmo­dyfikowanej linii komórkowej drożdży Saccharomyces cerevisiae.

Związki aluminium wykorzystuje się w produkcji tej szczepionki dwojako. Stosuje się mianowicie siarczan aluminiowo-potasowy do związania uśmierconych przez toksyczny formaldehyd antygenów wirusowego zapalenia wątroby i wytrącenia ich z roztworu. Wresz­cie, do tak wyprodukowanego surowca dodaje się jeszcze AAHS (amorphous aluminium hydroxyphosphate sulfate) jako substancję wzmacniającą działanie”. AAHS to opracowana przez naukowców firmy Merck wzmocniona forma stosowanego do tej pory jako adiuwant wodorotlenku glinu.

Na marginesie należy jeszcze wspomnieć, że nie istnieją przepisy zmuszające do zbadania nowych substancji chemicznych za pomo­cą własnych testów bezpieczeństwa pod kątem ich oddziaływania na zdrowie szczepionych osób i długofalowe skutki dla układu od­pornościowego. Podczas gdy w przypadku każdego innego nowego leku wprowadzanego na rynek odpowiedzialne instytucje żądają przeprowadzenia rygorystycznych testów bezpieczeństwa, w odnie­sieniu do szczepionek obowiązuje dla związków aluminium glejt in blanco. Najwyraźniej uznano, że każdy związek aluminium z za­sady jest równie bezpieczny jak pozostałe związki i że kilkadziesiąt lat jego stosowania stanowi z definicji gwarancję bezpieczeństwa. Oczywiście, Merck przeprowadził badania i doświadczenia na zwie­rzętach w celu stwierdzenia przydatności AAHS jako substancji wzmacniającej działanie szczepionki. Ale takie badania mają status tajnych i nie są oficjalnie publikowane. Nowo opracowany AAHS został poddany testom od razu z Recombivaxem HB w ramach badań rejestracyjnych i następnie wprowadzony na rynek. Jednak zacytowane z oficjalnego raportu oczyszczenie wytworzonego w la­boratorium genetycznym antygenu nie było całkowite. W doku­mencie FDA czytamy „Szczepionka może zawierać do i procenta białek grzybów”.

Niewiele wiemy o tym, jak przeciwciała reagują na białka grzy­bów w organizmie, ale wyniki badań nie napawają optymizmem. Opublikowane w 2007 roku badania101 z udziałem 117 osób cier­piących od dłuższego czasu na chorobę Leśniowskiego-Crohna wy­kazały u 73 procent uczestników przeciwciała przeciw drożdżom piekarskim. U zdrowych osób z grupy kontrolnej takie przeciwciała stwierdzono jedynie w pojedynczych przypadkach102. Uderzające jest podobieństwo do wysokiego poziomu przeciwciał z uszkodze­niem genu odgrywającego istotną rolę w opanowaniu infekcji je­lita. W obu przypadkach pacjenci, których to dotyczy, są młodzi, choroba przebiega ciężej, przewężenia oraz przełomy jelit są częstsze i odpowiednio częściej zachodzi też konieczność przeprowadzenia zabiegu operacyjnego.

Autorzy tych badań to zespół ekspertów od przewlekłych chorób zapalnych jelit z uniwersytetu im. Johna Hopkinsa w Baltimore w amerykańskim stanie Maryland. W całych badaniach nie pada ani jedno słowo na temat ewentualnych przyczyn powstawania tak niezwykłych przeciwciał przeciw drożdżom piekarskim. Naukowcy kończą raport zaleceniem dla swoich kolegów po fachu: „Pomiary poziomu przeciwciał mogą okazać się przydatne do oceny ryzyka pacjentów przez zaaplikowanie pacjentom z wyższym poziomem bardziej agresywnej terapii przeciwzapalnej”.

Podczas gdy jedni naukowcy celowo stosują aluminium do wywo­łania chorób u zwierząt podczas testowania nowych terapii, to w ra­mach „zwykłego” stosowania aluminium w szczepionkach nikt na­wet nie dyskutuje o tym, jakie może to nieść ze sobą konsekwencje.

Przypisy:
92. Exley et al., The immunobiology of aluminium adjuvants: how do they really work?, Trends in Immunology 2010, 31(3): s. 103-109.
93. James M. Brewer, (How) do aluminium adjuvants work?, Immunology Letters 2006,102: s. 10-15.
94. C. Eichoff, M. Myers, Workshop summary. Aluminum in vaccines,Vaccine 2002, 20(3):s. i-4.
95. Charles Janeway Jr., Approaching the asymptote? Evolution and revolution in immunology, Cold Spring Harb Symp Quant Biol 1989, 54 Pt 1: s. 1-13.
96. Polly Matzinger,Tolerance, danger and the extended family, Annu Rev Immu­nol. 1994,12: s. 991-1045.
97. Exley et al., The immunobiology of aluminium adjuvants: how do they really work?, Trends in Immunology 2010, 31(3): s. 103-109.
98. Kool et al., Alum adjuvant boosts adaptive immunity by inducing uric acid and activating inflammatory dentritic cells, The Journal of Experimental Medi­cine 2008, 205: s. 869-882.
99. James M. Brewer, (How) do aluminium-adjuvants work?, Immunology Letters 2006,102: s. 10-15.
100. http://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/Approved- Products/UCMnoii4-pdf
101. Dassopoulos et al., Antibodies to Saccharomyces cerevisiae in Crohn’s Disease: Higher titers are associated with a greater frequency of mutant NOD2/CARD1S alleles and with a higher probability of complicated disease, Inflamm Bowel Dis 2007,13: s. 143-151.
102. Rutgeerts et al., Clinical value of the detection of antibodies in the serum for diagnosis and treatment of inflammatory bowel disease, Gastroenterology 1998, 115: s. 1006-1009.

Mały brudny sekret immunologii

%d bloggers like this: